Удаление медиаторов из синаптической щели. Очень нервное возбуждение Вопросы для самоконтроля
В тканях мозга глутамат обнаруживается в больших концентрациях, чем дофамин и серотонин. Глутамат выявлен почти в 40% терминалей синапсов нейронов мозга, включая все кортикальные пирамидальные нейроны и нейроны , при этом его основную часть не принято считать нейротрансмиттером. Однако глутамат в то же время является основным медиатором, регулирующим и активирующим процессы возбуждения у млекопитающих.
В пирамидных нейронах глутамат первоначально образуется из глутамина при помощи активируемой фосфатом фермента глутаминазы.
Большая часть глутамата, высвобождаемая нейронами, захватывается глиальными клетками и превращается здесь в глутамин, который затем вновь возвращается в нейроны, превращаясь в глутамат.
Глутаминовая кислота регулирует пластичность синапсов, рост и развитие нейронов, принимает участие в процессах запоминания, обучения и регуляции движений.
Проекции глутаматергической системы обнаруживаются в базальных ганглиях и лимбической системе.
Рецепторы, чувствительные к глутамату, делятся на два типа: ионотропные и метаботропные.
Рецепторы глутамата
Ионотропные рецепторы
- NMDA-рецепторы
- PCP-рецепторы
- AMPA-рецепторы
Метаботропные рецепторы
- I-группа рецепторов, облегчающая выделение глутамата из пресинаптических терминалей и постсинаптическую нейротрансмиссию NMDA
- II - группа рецепторов, ограничивающая трансмиссию глутамата
- III - группа рецепторов, ограничивающая трансмиссию глутамата
Ионотропные рецепторы дифференцируются на основе их чувствительности к синтетическому деривату глутамата NMDA, AMPA (альфа-амино 3-гидрокси-5-метил-4-изоксизолепропионовая кислота) и каинату.
Метаботропные рецепторы (G-протеин) принимают участие в регуляции нейромодулирующего эффекта глутамата.
Одним из основных рецепторов глутамата, представляющих ее центральный компонент глутаматергической системы, считается NMDA -рецептор .
Согласно современным представлением, NMDA-рецептор принимает участие в механизме галлюцинаторного эффекта, спровоцированного интоксикацией фенциклидином.
Дисфункция глутаматергической системы
- Когнитивные нарушения
- Негативная симптоматика
- Расстройство моторной регуляции
- Психомоторное возбуждение
Глутаматергическая система оказывает тормозящее влияние на дофаминергическую систему и сложное, чаще активирующее , действие на активность серотонинергических нейронов , в частности, выполняя роль возбуждающего медиатора лимбической коры. В свою очередь, дофаминергическая система оказывает влияние на активность глутаматергической системы в стриатуме и кортексе. Напомним, что дофаминергическая система активируется глутаматергической системой и тормозится через промежуточные соединения ГАМК-ергической системы.
Эти нейротрансмиттерные системы с помощью сложных механизмов взаимодействуют между собой, обеспечивая при этом оптимальное функционирование нейрональных сетей лобно-височно-таламических областей мозга. Сбой в глутаматергической системе, например, вследствие регулярного приема каннабисса, искажает взаимодействие других систем нейромедиаторов, в частности, проявляясь синдромом гиперактивности дофаминергической системы, который, как известно, характеризуется продуктивной психотической симптоматикой.
По мнению некоторых исследователей, «дофаминовый эндофенотип шизофрении» как бы вторично способен на протяжении длительного времени вызывать гипофункцию NMDA-системы и ухудшать трансмиссию этого медиатора. Непрерывное усиление активности глутаматергической системы приводит к уменьшению синтеза синаптических протеинов, тем самым понижая жизнеспособность нейронов. При этом они не погибают, но функционируют как бы в в ослабленном режиме.
Специфичный транспортер неорганического фосфора локализован избирательно на терминалях глутаматергических нейронов.
Роль глутаминовой кислоты в патогенезе шизофрении стала интересовать исследователей после обнаружения глутамат антагонистических эффектов у некоторых препаратов (фенциклидин, кетамин) (Chen G., Weston J., 1960). Интерес к глутамату заметно усилился после выяснения роли, так называемых «генов риска шизофрении»: дисбендина и нейрегулина в системе, охраняющей рецепторы глутамата.
В дальнейшем, при шизофрении было обнаруженно значительное ослабление активности глутаматергической системы в области фронтальной коры, что, предположительно, могло вести к снижению активности глутаматергической передачи, нарушению структуры рецепторов NМДА, расположенных на кортиколимбических ГАМК-ергических нейронах. Предполагалось, что сдерживающая сторона глутамата, регулирующего активность нейротрансмиттеров, при этом слабела и в конечном итоге способоствовала увеличению выброса дофамина.
Многие исследователи отмечают, что при шизофрении изменения глутаматной системы затрагивают транспорт и метаболизм глутамата.
Уровень глутамата снижен в спинномозговой жидкости больных шизофренией.
Магнитно-резонансная спектроскопия обнаружила снижение глутаматной активности в пирамидальных нейронах префронтальной области коры мозга. Некоторые изменения, обнаруженные в структурах мозга больных шизофренией, отражаются в тромбоцитах периферической крови, в которых обнаружены компоненты глутаматной системы, в частности, ферменты метаболизма глутамата: белок, подобный глутаматсинтетазе и глутаматдегидрогеназа.
В исследовании Г.Ш. Бурбаевой. с соавт. (2007) была выявлена достоверная положительная корреляция количества белка, подобного глутамитсинтетазе с баллами по шкале PANSS негативной симптоматики, особенно по таким симптомам, как плохая коммуникабельность, притупленный аффект, эмоциональная отгороженность и отрицательная корреляция с возбуждением и выраженностью . Ученые также выявили наличие положительной корелляции между выраженностью эмоциональной отгороженности и количеством глутаматдегидрогеназы. На основании результатов исследования был сделан вывод, что количество белка, подобного глутаматсинтетазе, в тромбоцитах дает возможность предсказать эффективность терапии антипсихотиками в отношении негативной симптоматики.
В настоящее время теорию токсикоза связывают с нарушением активности рецепторов глутаматной системы .
М.Я. Серейский (1941), И.Г. Равкин (1956), С.Г. Жислин (1965) в своей токсико - гипоксической теории патогенеза шизофрении, придавали важное значение тканевой гипоксии мозга, недостаточности его кровоснабжения, особенно характерной для кататонии. В данной теории существенное значение уделялось исследованию тканевой гипоксии, окислительным процессам тканей мозга, изменению углеводного-фосфорного обмена, нарушению общего обмена.
Ранее предполагали, что при шизофрении имеют место патология со стороны азотистого обмена и нарушение ферментативных процессов в ЦНС. К развитию токсического процесса и гипоксии, по его мнению, могут привести соматические болезни, инфекционные, эндокринные нарушения, травмы черепа, наследственные заболевания и даже психогенные травмы.
Отметим, что обменные процессы при шизофрении также изучали отечественные психиатры Л.И. Ландо, А.Е. Кульков и др.
Современная гипотеза внешнего токсикоза является одной из наиболее популярных теорий патогенеза шизофрении. Согласно данной теории, в условиях токсикоза нормальный процесс трансмиссии между нейронами нарушается. Вместо обычного процесса возбуждения складывается ситуация «смертельно возбужденных нейронов», которую невозможно контролировать. Включения механизма возбуждения как бы не вовремя или без адекватного контроля приводит к тому, что важные синапсы или даже целые группы нейронов разрушаются, что проявляется дегенерацией нервной ткани (Stahl S., 2001).
Полагают, что экзотоксический процесс запускается патологическим процессом, вызывающим избыточную глутаматную активность. Это приводит к чрезмерному открытию кальциевых каналов с последующим отравлением клетки избыточным количеством кальция и образованию свободных радикалов. Последние атакуют клетку, негативно воздействуя на ее мембрану и органеллы, в конечном счете разрушая ее (Stahl S., 2001). Подтипом глутаматного рецептора, опосредующего дегенеративное экзотоксическое отравление, считается подтип NМДА (Н-метил-D-аспартат).
В последнее время американские ученые университета в Балтиморе предложили новую патофизиологическую модель шизофрении, построенную на основе эффекта кетамина (анестетик, широко применяющийся в стоматологии) и фенциклидина на NMDA-рецепторы. Фенциклидин и кетамин являются антагонистами этих рецепторов. Они блокируют ионные каналы (некоторые исследователи полагают, что в качестве вторичных внутриклеточных посредников действия глутамата выступают ионы кальция) и могут вызывать изменение восприятия и когнитивные нарушения, напоминающие симптоматику шизофрении.
С помощью ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) было обнаружено, что кетамин увеличивает объем регионарного мозгового кровотока в передней поясной коре и уменьшает кровоток в гиппокампе и мозжечке. Создается впечатление, что гипоглутаматергическое состояние первоначально развивавается в гиппокампе . Это угнетает передачу возбуждающих импульсов в область передней поясной извилины и височной коры. Интересно отметить, что носители гаплотипа риска шизофрении, в частности, нейрегулина 1, как правило, отличаются небольшими размерами гиппокампа. По мнению F. Ebner et al., (2006) осложнения, разививающиеся во время беременности и родов, могут также способствовать уменьшению объема гиппокампа, что увеличивает риск .
Имеются сведения об увеличении в мозге больных шизофренией числа NMDА. Изменения обнаруживаются в некоторых кортикальных образованиях, включая префронтальную кору могут свидетельствовать об ослаблениие их иннервации глутаматом. Возможно, это ослабление cвязано как с морфологическими, так и функциональными изменениями в данной области коры мозга.
Препараты, блокирующие кальциевые электроуправляемые каналы, эффективны при патологическом возбуждении, но при этом они практически не влияют на электрическую активность нейронов.
С терапевтической точки зрения, представляет интерес эффективность агонистов глутаматных рецепторов (глицин, циклосерин, D-серин), особенно в отношении негативной симптоматики, наблюдающейся в процессе этими препаратами (Deakin J., 2000; Tuominen H. et al., 2005; Carpenter W. et al., 2005).
В последнее время получены данные о корригирующем влиянии нифедипина в отношении когнитивных нарушений, вызванных приемом галоперидола (Джуга Н.П., 2006).
18.07.2015 |
Глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК ) являются двумя наиболее распространенными нейромедиаторами в мозге . Девяносто процентов нейронов коры используют глутамат – основной возбуждающий медиатор , увеличивающий вероятность развития аксонного потенциала действия на постсинаптическом нейроне при высвобождении в синаптическую щель.
В человеческом мозге глутамат чаще всего используется крупными пирамидными нейронами коры и более глубоких структур мозга. Также этот медиатор нередко используется в модифицируемых синапсах, обусловливая обучение.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), в противоположность глутамату, является основным тормозным медиатором коры головного мозга . Ингибирующие синапсы снижают вероятность прохождения потенциала действия по аксону постсинаптического нейрона.
ГАМК распространена во вставочных нейронах, окружающих пирамидальные клетки. Полагают, что в этом случае она служит для регуляции непрерывной возбуждающей активности коры.
Для функционирования мозга не требуется постоянной активности всех возбуждающих синапсов. В этом случае в мозге образовались бы петли положительной обратной связи, усиливающиеся с каждым циклом. Кора будет перегружена, как в случае эпилептических припадков.
Избыток глутамата токсичен и ведет к явлению, называемому эксайтотоксичностью . Большая часть ущерба от припадков происходит не непосредственно от них, а от избыточного высобождения глутамата.
Это похоже на взрыв бака с горючим в горящем автомобиле: взрыв наносит гораздо больше ущерба, чем пламя, его вызвавшее. Нейромедиаторы полезны только в строго определенных количествах .
Глутамат (Glu) также отлично подходит для рассмотрения процесса образования нейрмедиаторов из существовавших молекул. Глутамин является одной из аминокислот, которые организм животных получает с пищей . Мозг, в свою очередь, использует глутамин для передачи возбуждающего сигнала.
Мы можем чувствовать вкус глутамата в пище, как было установлено японскими учеными в 1907 г. при исследовании соевого соуса. Вкус глутамата – пятый базовый вкус, помимо четырех основных, к которому у нас имеются отдельные рецепторы; он носит название умами. Вкус глутамата помогает определить съедобность и свежесть пищи – особенность, крайне необходимая для охотников и собирателей первобытного мира.
Мы можем рассмотреть показанную на рисунке ниже систему из трех клеток как линию производства определенных количеств нейромедиатора глутамата, транспортировки их в синапс с использованием везикулярного транспорта и выброса их в синаптическую щель. Небольшая овальная органелла в верху клетки – митохондрия, производящая большую часть клеточного АТФ.
Вся эта система питается глюкозой и кислородом, диффундирующими через мембраны из капилляра справа. Глюкоза используется для получения энергии, а также для синтеза нейромедиатора глутамата.
Глутаматергическая сигнализация требует участия трех клеток. Три клетки работают вместе для обеспечения работы глутаматергической сигнализации. Обратите внимание на кровеносный капилляр, обеспечивающий астроцит и нейроны глюкозой и кислородом.
Глюкоза также является одним из промежуточных метаболитов при синтезе глутамата. V m – мембранный потенциал верхнего нейрона, на котором показаны несколько спайков, обусловливающих высвобождение медиатора в синаптическую щель, PGK – фосфоглицераткиназа.
Заметьте, что постсинаптическая клетка имеет два типа рецепторов глутамата. Метаботропные рецепторы используют для ответа метаболических путей клетки. Ионотропные рецепторы активируют ионные каналы: натриевые, калиевые и кальциевые.
Астроцит в середине схемы также важен для работы всей системы. Он захватывает глюкозу, разлагает ее и превращает АДФ в АТФ в своих митохондриях, направляет глутамин в пресинаптическую клетку, где из него синтезируется глутамат, и захватывает избыточный глутамат, диффундирующий из синаптической щели.
Последнее очень важно, поскольку глутамат, при длительном нахождении вне клетки, токсичен. Токсичность глутамата, как полагают, становится причиной серьезных заблеваний мозга. (Такие расстройства также называют эксайтотоксичностью, поскольку глутамат является основным возбуждающим медиатором мозга).
Глутаматергическая сигнализация крайне точна по времени, ее нейромедиатор может быстро удаляться из внеклеточного пространства; она также не оставляет токсичных соединений во внеклеточной среде. В то же время практически все биохимические процессы, особенно окислительные, производят некоторое количество токсичных веществ и могут быть очень вредными при длительном функционировании.
Выделение нейромедиаторов пресинаптическими окончаниями нейронов напоминает секрецию эндокринных желёз, выделяющих в кровь свои гормоны. Но гормоны обычно действуют на клетки, находящиеся на удалении от самой железы, тогда как мишенями для нейротрансмиттеров являются лишь постсинаптические нейроны. Поэтому у любого медиатора очень короткий путь до цели, а его действие оказывается быстрым и точным. Точности способствует наличие активных зон – специализированных областей пресинаптической мембраны, где обычно происходит выделение нейротрансмиттера. Если же медиатор выделяется через неспецифические участки мембраны, то точность его действия уменьшается, а само действие замедляется. Такая картина наблюдается, например, в синапсах, образованных между нейронами вегетативной нервной системы и гладкими мышцами.
Но иногда действие медиатора не ограничено только соседней клеткой, и в таких случаях он действует как модулятор с достаточно широким спектром деятельности. А отдельные нейроны выделяют свой продукт в кровь, и тогда он действует уже как нейрогормон. Несмотря на то, что по своей химической природе многие нейромедиаторы существенно отличаются, результат их влияния на постсинаптическую клетку (т.е. возбуждение или торможение) определяется не химической структурой, а типом ионных каналов, которыми медиатор управляет с помощью постсинаптических рецепторов.
Существует несколько критериев, по которым то или иное вещество можно определить как нейромедиатор:
1. Синтез этого вещества происходит в нервных клетках.
2. Синтезированные вещества накапливаются в пресинаптических окончаниях, а после выделения оттуда оказывают специфическое действие на постсинаптический нейрон или эффектор.
3. При искусственном введении этого вещества обнаруживается такой же эффект, как и после выделении его естественным способом.
4. Существует специфический механизм удаления медиатора с места его действия.
Некоторые исследователи считают, что ток кальция в пресинаптическое окончание, приводящий к выделению медиатора, тоже следует рассматривать в качестве одного из критериев, по которым определяют принадлежность вещества к нейромедиаторам. И ещё одним доказательством можно считать возможность блокировать эффект предполагаемого медиатора специально подобранными фармакологическими веществами. Далеко не всегда удаётся экспериментально подтвердить существование сразу всех этих критериев.
В зависимости от химической структуры различают низкомолекулярные и пептидные нейротрансмиттеры (Рис. 6.1).
К низкомолекулярным медиаторам относятся ацетилхолин, биогенные амины, гистамин, аминокислоты и их производные. В списке медиаторов белковой природы значится свыше 50 коротких пептидов. Нейроны, выделяющие определённый медиатор, а также синапсы, в которых он используется и постсинаптические рецепторы для него принято называть …-эргическими, где вместо многоточия ставится название конкретного медиатора: например, ГАМК-эргические нейроны, адренэргические синапсы, холинорецепторы, пептидэргические структуры и т. п.
Вещества, оказывающие на постсинаптические рецепторы такое же действие, как и сам медиатор, называют агонистами, а вещества, связывающиеся с постсинаптическими рецепторами и блокирующие их без присущего медиатору действия, – антагонистами. Эти термины обычно применяются для характеристики каких-либо фармакологических веществ: так, например, введение агонистов приводит к обычной для медиатора или даже усиленной деятельности синапса, а введение антагониста блокирует синапс так, что медиатор не может вызвать привычный для него эффект.
6.2. Синтез нейромедиаторов
Для каждого нейротрансмиттера существуют свои механизмы синтеза. Ацетилхолин, например, образуется с помощью фермента ацетилтрансферазы из ацетилкоэнзима А, встречающегося только в нервных клетках, и холина, захваченного нейроном из крови. Биогенные амины синтезируются из аминокислоты тирозина в следующем порядке: тирозин Þ L-ДОФА (диоксифенилаланин) Þ дофамин Þ норадреналин Þ адреналин, причём каждое преобразование обеспечивается специфическим ферментом. Серотонин получается при ферментативном окислении и декарбоксилировании аминокислоты триптофана.
ГАМК появляется при декарбоксилировании глутаминовой кислоты, а глицин и глутамат представляют собой две из двадцати имеющихся в организме аминокислот, однако, несмотря на их существование почти во всех клетках, в качестве медиаторов эти аминокислоты используются отнюдь не всеми нейронами. Следует различать встречающиеся в самых разных клетках чисто метаболические глицин или глутамат от сберегаемых в синаптических пузырьках – лишь в последнем случае аминокислоты применяются в качестве медиаторов.
Ферменты для синтеза низкомолекулярных нейротрансмиттеров находятся, как правило, в цитоплазме, а синтез происходит на свободных полисомах. Образовавшиеся молекулы медиатора упаковываются в синаптические пузырьки и медленным аксоплазматическим транспортом доставляются в окончание аксона. Но и в самом окончании может происходить синтез низкомолекулярных медиаторов.
Пептидные нейротрансмиттеры образуются только в клеточном теле из молекул белка-предшественника. Их синтез происходит в эндоплазматическом ретикулуме, дальнейшие преобразования – в аппарате Гольджи. Оттуда молекулы медиатора в секреторных пузырьках попадают в нервное окончание с помощью быстрого аксонального транспорта. В синтезе пептидных медиаторов участвуют ферменты – серинпротеазы. Пептиды могут выполнять роль как возбуждающих, так и тормозных медиаторов. Некоторые из них, как, например, гастрин, секретин, ангиотензин, вазопрессин и т. п. раньше были известны как гормоны, действующие вне мозга (в желудочно-кишечном тракте, почках). Однако, если они действуют непосредственно в месте своего выделения, их тоже рассматривают в качестве нейротрансмиттеров.
Для того, чтобы молекулы медиатора попали в синаптическую щель, синаптический пузырёк должен сначала слиться с пресинаптической мембраной в её активной зоне. После этого в пресинаптической мембране образуется увеличивающееся примерно до 50 нм в диаметре отверстие, через которое всё содержимое пузырька опорожняется в щель (Рис. 6.2). Этот процесс называется экзоцитозом. Когда необходимости в выделении медиатора нет, большая часть синаптических пузырьков бывает прикреплена к цитоскелету специальным белком (он называется синапсин), который по своим свойствам напоминает сократительный мышечный белок актин.
Когда нейрон возбуждается и потенциал действия достигает пресинаптического окончания, в нём открываются потенциалзависимые каналы для ионов кальция. Их плотность особенно высока в области активных зон – около 1500/ мкм2. В большинстве нейронов ток ионов кальция в нервное окончание наблюдается и при мембранном потенциале покоя, что обусловлено электрохимическим градиентом. Но во время деполяризации мембраны ток кальция увеличивается, а на вершине пика потенциала действия он становится максимальным и приблизительно через 0,2 мс после этого происходит выделение медиатора.
Роль ионов кальция состоит в том, чтобы преобразовать вызванную возбуждением нейрона деполяризацию в неэлектрическую активность – выделение медиатора. Без входящего тока ионов кальция нейрон фактически лишается своей выходной активности. Кальций нужен для взаимодействия белков мембраны синаптических пузырьков – синаптотагмина и синаптобревина с белками плазматической мембраны аксона – синтаксином и неурексином. В результате взаимодействия этих белков синаптические пузырьки перемещаются к активным зонам и прикрепляются к плазматической мембране. Только после этого начинается экзоцитоз (Рис. 6.3).
Некоторые нейротоксины, например ботулинический, повреждают синаптобревин, что препятствует выделению медиатора – о тяжелых последствиях ботулизма уже говорилось в предыдущей главе. Ещё один нейротоксин – яд пауков рода Latrodectus связывает другой белок -неурексин, что приводит к быстрому опустошению пузырьков с медиатором. После укуса каракурта, одного из представителей этого рода пауков, у человека немеют ноги, его мучает удушье, мышцы живота становятся твёрдыми, как доска, возникает нестерпимая боль в животе и груди, наступает сильное психическое возбуждение, страх смерти, а иногда и сама смерть. Американский родственник каракурта – чёрная вдова (black widow) пользуется тем же ядом, что и каракурт, уступая, впрочем, каракурту в убойной силе.
Небольшое количество медиатора выделяется и без возбуждения нейрона, происходит это малыми порциями – квантами, что было впервые обнаружено в нервно-мышечном синапсе. В результате выделения одного кванта на мембране концевой пластинки возникает миниатюрный подпороговый потенциал величиной около 0,5 – 1 мВ. Выяснено, что для такой деполяризации концевой пластинки в ней надо открыть минимум 2000 каналов, а чтобы открыть столько каналов, необходимо приблизительно 5000 молекул ацетилхолина, следовательно квант представляет собой порцию медиатора, содержащуюся всего лишь в одном синаптическом пузырьке. Для возникновения нормального потенциала концевой пластинки требуется освободить около 150 квантов медиатора, но за очень короткое время – не более 2 мс.
В большинстве синапсов центральной нервной системы после вхождения ионов кальция в пресинаптическое окончание выделяется от 1 до 10 квантов медиатора, поэтому одиночные потенциалы действия практически всегда оказываются подпороговыми. Количество выделяемого медиатора увеличивается, когда к пресинаптическому окончанию поступает серия высокочастотных потенциалов действия. В этом случае растёт и амплитуда постсинаптического потенциала, т. е. происходит временная суммация.
После высокочастотной стимуляции пресинаптического окончания наблюдается повышение эффективности синаптической передачи в течение нескольких минут, а у отдельных нейронов ещё дольше – до часа, когда в ответ на одиночный потенциал действия медитора выделяется больше, чем обычно. Это явление получило название посттетанической потенциации. Объясняется оно тем, что при высокочастотной или тетанической стимуляции растёт концентрация свободного кальция в нервном окончании и им насыщаются буферные системы, прежде всего эндоплазматический ретикулум и митохондрии. В связи с этим активируется специализированный фермент: кальций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа. Этот фермент вызывает повышенное отхождение синаптических пузырьков от цитоскелета. Освободившиеся синаптические пузырьки направляются к пресинаптической мембране и сливаются с ней, после этого происходит экзоцитоз.
Повышение эффективности синаптической передачи является одним из механизмов образования памяти, а накопление ионов кальция в пресинаптическом окончании можно рассматривать как один из способов хранения информации о предшествующей высокой активности нейрона.
Представление о рецепторах сформулировал ещё в конце XIX века знаменитый германский учёный Пауль Эрлих (Erlich P.): " Химические субстанции влияют только на те элементы ткани, с которыми они могут связаться. Эта связь должна быть специфичной, т. е. химические группы должны соответствовать друг другу, как ключ и замок". Постсинаптические рецепторы представляют собой трансмембранные белки, у которых наружная часть узнаёт и связывает молекулы медиатора. Вместе с тем, их можно рассматривать ещё и как эффекторы, управляющие открытием и закрытием хемозависимых ионных каналов. Есть два принципиально отличающихся способа управления каналами: ионотропный и метаботропный.
При ионотропном управлении рецептор и канал представляют собой единую макромолекулу. Если к рецептору присоединяется медиатор, то конформация всей молекулы изменяется так, что в центре канала образуется пора и через неё проходят ионы. При метаботропном управлении рецепторы не связаны с каналом напрямую и поэтому присоединение медиатора и открытие канала разделены несколькими промежуточными этапами, в которых участвуют вторичные посредники. Первичным посредником является сам медиатор, который при метаботропном управлении присоединяется к рецептору, действующему на несколько молекул G-белка, который представляет собой длинную извитую аминокислотную цепь, пронизывающие клеточную мембрану семью своими петлями. Известно около дюжины разновидностей G-белков, все они связаны с нуклеотидом гуанозинтрифосфатом (ГТФ). Присоединение нейротрансмиттера к рецептору вызывает сразу в нескольких связанных с ним молекулах G-белка, превращение бедного энергией предшественника – гуанозиндифосфата (ГДФ) в ГТФ.
Такого рода преобразования, обусловленные присоединением остатка фосфорной кислоты, называются фосфорилированием. Вновь образующаяся связь богата энергией, поэтому молекулы G-белка, в которых произошло превращение ГДФ в ГТФ, становятся активированными (Рис. 6.4). Активация белковых молекул может проявляться в изменении их конформации, а у ферментов она обнаруживается в повышении сродства к субстрату, на который действует фермент.
Приобретённая активность у G-белков направлена на стимуляцию или подавление активности (в зависимости от типа G-белка) некоторых ферментов (аденилатциклазы, гуанилатциклазы, фосфолипаз А 2 и С), которые в случае активации вызывают образование вторичных посредников. Конкретный ход дальнейших событий зависит от типа преобразующего сигнал белка. В случае прямого управления ионными каналами активированная молекула G-белка перемещается по внутренней поверхности мембраны к ближайшему ионному каналу и присоединяется к нему, что приводит к открытию этого канала. При непрямом управлении активированный G-белок использует одну из систем вторичных посредников, которые либо управляют ионными каналами, либо изменяют характер метаболизма – обменных процессов в клетке, либо вызывают экспрессию определённых генов, за которой следует синтез новых белков, что, в конечном счёте, тоже приводит к изменению характера обменных процессов. Из вторичных посредников лучше всего изучен циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), образование которого осуществляется в несколько этапов (Рис. 6.5).
Активированный G-белок действует на интегральный белок клеточной мембраны – аденилатциклазу, которая является ферментом. Активированная аденилатциклаза вызывает превращение молекул аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), причём одна молекула аденилатциклазы вызывает образование множества молекул цАМФ. Молекулы цАМФ могут свободно диффундировать в цитоплазме, становясь, таким образом, переносчиками полученного сигнала внутри клетки. Там они находят ферменты – цАМФ-зависимые протеинкиназы и активирует их. Протеинкиназы стимулируют определённые биохимические реакции – характер обменных процессов направленно изменяется.
Следует обратить внимание на усиление слабого синаптического сигнала при такой последовательности событий. Присоединение одной молекулы нейротрансмиттера к рецептору сопровождается активацией нескольких молекул G-белков. Каждая молекула G-белка может активировать несколько молекул аденилатциклазы. Каждая молекула аденилатциклазы вызывает образование множества молекул цАМФ. По такому же принципу, но с участием других типов G-белка активируются другие системы известных вторичных посредников (Рис. 6.6).
Некоторые вторичные посредники могут диффундировать через мембрану клетки и оказывать действие на соседние нейроны, в том числе и на пресинаптический (Рис. 6.7).
Таким, образом, ионотропное управление является непосредственным: лишь только медиатор присоединится к рецептору – открывается ионный канал, причём всё происходит очень быстро, в течение тысячных долей секунды. При метаботропном управлении ответ на присоединение медиатора непрямой, он требует участия преобразующих белков и включает активацию вторичных посредников, а поэтому и появляется значительно позже, чем ионотропный: спустя секунды, а иногда и минуты. Зато при метаботропном управлении обусловленные действием медиатора изменения сохраняются дольше, чем при ионотропном управлении. Ионотропным управлением чаще пользуются низкомолекулярные медиаторы, а нейропептиды чаще активируют системы вторичных посредников, однако эти различия не абсолютны. К ионотропным рецепторам относятся Н-холинорецепторы, один тип рецепторов для ГАМК, два типа рецепторов для глутамата, рецепторы глицина и серотонина. К метаботропным принадлежат рецепторы нейропептидов, М-холинорецепторы, альфа- и бета-адренорецепторы, по одному типу рецепторов для ГАМК, глутамата и серотонина, а также обонятельные рецепторы.
Ещё один вид рецепторов находится не на постсинаптической, а на пресинаптической мембране – это ауторецепторы. Они связаны с G-белком пресинаптической мембраны, их функция состоит в регуляции количества молекул медиатора в синаптической щели. Одни ауторецепторы связываются с медиатором, если его концентрация становится чрезмерной, другие – если недостаточной. После этого меняется интенсивность выделения медиатора из пресинаптического окончания: уменьшается в первом случае и увеличивается – во втором. Ауторецепторы являются важным звеном обратной связи, с помощью которой регулируется стабильность синаптической передачи.
6.5. Удаление медиаторов из синаптической щели
К судьбе выполнившего свою роль в передаче сигнала медиатора применима поговорка: мавр сделал своё дело – мавр должен уйти. Если медиатор останется на постсинаптической мембране, то он помешает передаче новых сигналов. Существует несколько механизмов для устранения использованных молекул медиатора: диффузия, ферментативное расщепление и повторное использование.
Путём диффузии из синаптической щели всегда уходит какая-то часть молекул медиатора, а в некоторых синапсах этот механизм является основным. Ферментативное расщепление представляет собой главный способ удаления ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе: этим занимается холинэстераза, прикреплённая по краям складок концевой пластинки. Образующиеся при этом ацетат и холин специальным механизмом захвата возвращаются в пресинаптическое окончание.
Известны два фермента, расщепляющие биогенные амины: моноаминооксидаза (МАО) и катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ). Расщепление нейротрансмиттеров белковой природы может происходить под действием внеклеточных пептидаз, хотя обычно такие медиаторы исчезают из синапса медленнее, чем низкомолекулярные, и нередко покидают синапс путём диффузии.
Повторное использование медиаторов основано на специфических для разных нейротрансмиттеров механизмах захвата их молекул как самими нейронами, так и клетками глии, в этом процессе участвуют особые транспортные молекулы. Специфические механизмы повторного использования известны для норадреналина, дофамина, серотонина, глутамата, ГАМК, глицина и холина (но не ацетилхолина). Некоторые психофармакологические вещества блокируют повторное использование медиатора (например, биогенных аминов или ГАМК) и, тем самым, продлевают их действие.
6.6. Отдельные медиаторные системы
Химическая структура важнейших нейромедиаторов представлена на рисунке 6.1.
6.6.1. Ацетилхолин
Образуется с помощью фермента ацетилтрансферазы из ацетилкоэнзима А и холина, который нейроны не синтезируют, а захватывают из синаптической щели или из крови. Это единственный медиатор всех мотонейронов спинного мозга и вегетативных ганглиев, в этих синапсах его действие опосредовано Н-холинорецепторами, а управление каналами прямое, ионотропное. Ацетилхолин выделяется также постганглионарными окончаниями парасимпатического отдела вегетативной нервной системы: здесь он связывается с М-холинорецепторами, т. е. действует метаботропно. В головном мозгу его используют в качестве нейротрансмиттера многочисленные пирамидные клетки коры, действующие на базальные ганглии, например, в хвостатом ядре выделяется примерно 40% от общего количества образующегося в мозгу ацетилхолина. С помощью ацетилхолина миндалины мозга возбуждают клетки коры больших полушарий.
М-холинорецепторы обнаружены во всех отделах мозга (кора, структуры лимбической системы, таламус, ствол), их особенно много в ретикулярной формации. С помощью холинэргических волокон средний мозг связан с другими нейронами верхних отделов ствола, зрительными буграми и корой. Возможно активация именно этих путей обязательна для перехода от сна к бодрствованию, во всяком случае характерные изменения электроэнцефалограммы после приёма ингибиторов холинэстеразы подтверждают такую версию.
При прогрессирующем слабоумии, известном как болезнь Альцгеймера, выявлено снижение активности ацетилтрансферазы в нейронах ядер Мейнерта, расположенных в базальном отделе переднего мозга, непосредственно под полосатым телом. В связи с этим нарушается холинэргическая передача, что рассматривается как важное звено в развитии болезни.
Антагонисты ацетилхолина, как показано в экспериментах на животных, затрудняют образование условных рефлексов и снижают эффективность умственной деятельности. Ингибиторы холинэстеразы приводят к накоплению ацетилхолина, что сопровождается улучшением кратковременной памяти, ускоренным образованием условных рефлексов и лучшим сохранением следов памяти.
Достаточно популярно представление о том, что холинэргические системы мозга крайне необходимы для осуществления его интеллектуальной деятельности и для обеспечения информационного компонента эмоций.
6.6.2. Биогенные амины
Как уже говорилось, биогенные амины синтезируются из тирозина, причём каждый этап синтеза контролирует специальный фермент. Если в клетке есть полный набор таких ферментов, то она будет выделять адреналин и в меньшем количестве его предшественники – норадреналин и дофамин. Например, т.н. хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников выделяют адреналин (80% секреции), норадреналин (18%) и дофамин (2%). Если нет фермента для образования адреналина, то клетка может выделять только норадреналин и дофамин, а если нет и фермента, требующегося для синтеза норадреналина, то единственным выделяемым медиатором будет дофамин, предшественник которого – L-ДОФА в качестве медиатора не используется.
Дофамин, норадреналин и адреналин часто объединяют термином катехоламины. Они управляют метаботропными адренорецепторами, которые есть не только в нервной, но и в других тканях организма. Адренорецепторы подразделяются на альфа -1 и альфа-2, бета-1 и бета-2: физиологические эффекты, вызванные присоединением катехоламинов к разным рецепторам, существенно отличаются. Соотношение разных рецепторов неодинаково у разных клеток-эффекторов. Наряду с адренорецепторами, общими для всех катехоламинов, существуют специфические рецепторы для дофамина, которые обнаружены в центральной нервной системе и в других тканях, например, в гладких мышцах кровеносных сосудов и в сердечной мышце.
Адреналин является главным гормоном мозгового вещества надпочечников, к нему особенно чувствительны бета-рецепторы. Есть сведения и об использовании адреналина некоторыми клетками мозга в качестве медиатора. Норадреналин выделяют постганглионарные нейроны симпатического отдела вегетативной нервной системы, а в центральной нервной системе – отдельные нейроны спинного мозга, мозжечка и коры больших полушарий. Самое большое скопление норадренэргических нейронов представляют собой голубые пятна – ядра мозгового ствола.
Считается, что с активностью этих норадренэргических нейронов связано наступление фазы парадоксального сна, однако только этим их функция не ограничивается. Ростральнее голубых пятен также есть норадренэргические нейроны, чрезмерная активность которых играет ведущую роль в развитии т.н. синдрома паники, сопровождающегося чувством непреодолимого ужаса.
Дофамин синтезируют нейроны среднего мозга и диэнцефальной области, которые образуют три дофаминэргические системы мозга. Это, во-первых, нигростриатная система: она представлена нейронами чёрной субстанции среднего мозга, аксоны которых заканчиваются в хвостатых ядрах и скорлупе. Во-вторых, это мезолимбическая система, сформированная нейронами вентральной покрышки моста, их аксоны иннервируют перегородку, миндалины, часть лобной коры, т. е. структуры лимбической системы мозга. И, в третьих, мезокортикальная система: её нейроны в среднем мозгу, а их аксоны оканчиваются в передней части поясной извилины, глубоких слоях фронтальной коры, энторинальной и пириформной (грушевидной) коре. Наивысшая концентрация дофамина обнаружена в лобной коре.
Дофаминэргические структуры играют видную роль в формировании мотиваций и эмоций, в механизмах удержания внимания и отборе наиболее значимых сигналов, поступающих в центральную нервную систему с периферии. Дегенерация нейронов чёрной субстанции приводит к комплексу двигательных расстройств, который известен как болезнь Паркинсона. Для лечения этой болезни используют предшественник дофамина – L-ДОФА, способный, в отличие от самого дофамина, преодолевать гематоэнцефалический барьер. В некоторых случаях предпринимаются попытки лечить болезнь Паркинсона введением ткани мозгового вещества надпочечников плода в желудочек мозга. Введённые клетки могут сохраняться до года и при этом вырабатывать значительное количество дофамина.
При шизофрении обнаруживается повышенная активность мезолимбической и мезокортикальной систем, что многими рассматривается как один из главных механизмов поражения мозга. В противоположность этому при т.н. большой депрессии приходится применять средства, повышающие концентрацию катехоламинов в синапсах центральной нервной системы. Антидепрессанты помогают многим больным, но, к сожалению, не способны сделать счастливыми здоровых людей, просто переживающих несчастливое время своей жизни.
6.6.3. Серотонин
Этот низкомолекулярный нейромедиатор образуется из аминокислоты триптофана с помощью двух, участвующих в синтезе ферментов. Значительные скопления серотонинэргических нейронов находятся в ядрах шва – тонкой полосе вдоль средней линии каудальной ретикулярной формации. Функция этих нейронов связана с регуляцией уровня внимания и регуляцией цикла сна и бодрствования. Серотонинэргические нейроны взаимодействуют с холинэргическими структурами покрышки моста и норадренэргическими нейронами голубого пятна. Одним из блокаторов серотонинэргических рецепторов является ЛСД, следствием приёма этого психотропного вещества становится беспрепятственный пропуск в сознание таких сенсорных сигналов, которые в норме задерживаются.
6.6.4. Гистамин
Это вещество из группы биогенных аминов синтезируется из аминокислоты гистидина и в самых больших количествах содержится в тучных клетках и базофильных гранулоцитах крови: там гистамин участвует в регуляции различных процессов, в том числе в формировании аллергических реакций немедленного типа. У беспозвоночных это достаточно распространённый медиатор, у человека он используется как нейротрансмиттер в гипоталамусе, где участвует в регуляции эндокринных функций.
6.6.5. Глутамат
Наиболее распространённый возбуждающий нейротрансмиттер головного мозга. Он выделяется аксонами большинства чувствительных нейронов, пирамидными клетками зрительной коры, нейронами ассоциативной коры, образующими проекции на полосатое тело.
Рецепторы для этого медиатора подразделяются на ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы глутамата разделяются на два типа, в зависимости от своих агонистов и антагонистов: НМДА (Н-метил-Д-аспартат) и не-НМДА. НМДА рецепторы связаны с катионными каналами, через которые возможен ток ионов натрия, калия и кальция, а каналы не-НМДА рецепторов не пропускают ионы кальция. Входящий через каналы НМДА рецепторов кальций активирует каскад реакций кальций-зависимых вторичных посредников. Считается, что этот механизм играет очень важную роль для формирования следов памяти. Связанные с рецепторами НМДА каналы открываются медленно и только при наличии глицина: они блокируются ионами магния и наркотическим галлюциногеном фенциклидином (который в англоязычной литературе называют "angel dust" – пыльный ангел).
С активацией НМДА рецепторов в гиппокампе связано возникновение очень интересного феномена – долговременной потенциации, особой формы активности нейронов, необходимой для формирования долговременной памяти (См. главу 17). Интересно отметить и тот факт, что чрезмерно высокая концентрация глутамата токсична для нейронов – с этим обстоятельством приходится считаться при некоторых поражениях мозга (кровоизлияния, эпилептические приступы, дегенеративные заболевания, например, хорея Гентингтона).
6.6.6. ГАМК и глицин
Два аминокислотных нейротранмиттера являются важнейшими тормозными медиаторами. Глицин тормозит деятельность интернейронов и мотонейронов спинного мозга. Высокая концентрация ГАМК обнаружена в сером веществе коры мозга, особенно в лобных долях, в подкорковых ядрах (хвостатое ядро и бледный шар), в таламусе, гиппокампе, гипоталамусе, ретикулярной формации. В качестве тормозного медиатора ГАМК используют некоторые нейроны спинного мозга, обонятельного тракта, сетчатки глаза, мозжечка.
Ряд производных от ГАМК соединений (пирацетам, аминолон, оксибутират натрия или ГОМК – гамма-оксимасляная кислота) стимулируют созревание структур мозга и образование стойких связей между популяциями нейронов. Это способствует формированию памяти, что послужило поводом к использованию названных соединений в клинической практике для ускорения восстановительных процессов после различных поражений мозга.
Предполагают, что психотропная активность ГАМК определяется её избирательным влиянием на интегративные функции мозга, которое состоит в оптимизации баланса активности взаимодействующих структур мозга. Так, например, при состояниях страха, фобиях больным помогают специальные антистраховые препараты – бензодиазепины, действие которых состоит в повышении чувствительности ГАМК-эргических рецепторов.
6.6.7. Нейропептиды
В настоящее время около 50 пептидов рассматриваются в качестве возможных нейротрансмиттеров, некоторые из них были известны прежде как нейрогормоны, выделяющиеся нейронами, но действующие вне мозга: вазопрессин, окситоцин. Другие нейропептиды были изучены впервые в качестве местных гормонов пищеварительного тракта, например, гастрин, холецистокинин и т. д., а также гормонов, образующихся в других тканях: ангиотензин, брадикинин и т. д.
Их существование в прежнем качестве по-прежнему не подвергается сомнению, но когда удаётся установить, что тот или иной пептид выделяется нервным окончанием и действует на соседний нейрон, его по справедливости относят и к нейротрансмиттерам. В мозгу значительное количество нейропептидов используется в гипоталамо-гипофизарной системе, хотя не менее хорошо известна, например, функция пептидов в передаче болевой чувствительности в задних рогах спинного мозга.
Все пептиды происходят из больших молекул-предшественниц, которые синтезируются в клеточном теле, изменяются в цитоплазматическом ретикулуме, преобразуются в аппарате Гольджи и доставляются в нервное окончание быстрым аксонным транспортом в секреторных пузырьках. Нейропептиды могут действовать как возбуждающие и как тормозные медиаторы. Часто они ведут себя как нейромодуляторы, т. е. не сами передают сигнал, а в зависимости от необходимости увеличивают или уменьшают чувствительность отдельных нейронов или их популяций к действию возбуждающих или тормозных нейротрансмиттеров.
По одинаковым участкам аминокислотной цепи можно обнаружить сходство между отдельными нейропептидами. Так, например, все эндогенные опиатные пептиды на одном конце цепи имеют одинаковую последовательность аминокислот: тирозин-глицин-глицин-фенилаланин. Именно этот участок является активным центром молекулы пептида. Нередко обнаружение подобного сходства между отдельными пептидами указывает на их генетическое родство. В соответствии с таким родством выделено несколько главных семейств нейроактивных пептидов:
1.Опиатные пептиды: лейцин-энкефалин, метионин-энкефалин, альфа-эндорфин, гамма-эндорфин, бета-эндорфин, дайнорфин, альфа-неоэндорфин.
2. Пептиды нейрогипофиза: вазопрессин, окситоцин, нейрофизин.
3. Тахикинины: вещество Р, бомбезин, физалемин, кассинин, уперолеин, эледоизин, вещество К.
4. Секретины: секретин, глюкагон, ВИП (вазоактивный интестинальный пептид), рилизинг-фактор соматотропина.
5. Инсулины: инсулин, инсулиноподобные ростковые факторы I и II.
6. Соматостатины: соматостатин, полипептид поджелудочной железы.
7. Гастрины: гастрин, холецистокинин.
Некоторые нейроны могут одновременно выделять пептидный и низкомолекулярный медиаторы, например, ацетилхолин и ВИП, причём оба действуют на одну и ту же мишень как синергисты. Но может быть и по-другому, как, например, в гипоталамусе, где выделяемые одним нейроном глутамат и дайнорфин действуют на одну постсинаптическую мишень, но глутамат возбуждает, а опиоидный пептид – ингибирует. Скорее всего пептиды в таких случаях действуют как нейромодуляторы. Иногда вместе с нейротрансмиттером выделяется ещё и АТФ, которая в некоторых синапсах тоже рассматривается в качестве медиатора, если, конечно, удаётся доказать наличие рецепторов для неё на постсинаптической мембране.
6.7. Опиатные пептиды
Семейство опиатных пептидов насчитывает свыше десятка веществ, молекулы которых включают от 5 до 31 аминокислот. У этих веществ есть общие биохимические особенности, хотя пути их синтеза могут отличаться. Например, синтез бета-эндорфина связан с образованием адренокортикотропного гормона (АКТГ) из общей крупной молекулы белка-предшественника – проопиомеланокортина, тогда как энкефалины образуются из другого предшественника, а дайнорфин – из третьего.
Поиск опиатных пептидов начался после обнаружения в мозгу опиатных рецепторов, связывающих алкалоиды опиума (морфин, героин и т. п.). Поскольку трудно представить появление таких рецепторов для связывания лишь посторонних веществ, их начали искать внутри организма. В 1975 году в журнале "Nature" появилось сообщение об открытии двух малых пептидов, которые состояли из пяти аминокислот, связывались с опиатными рецепторами и действовали сильнее, чем морфин. Авторы этого сообщения (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. и др.) назвали обнаруженные вещества энкефалинами (т.е. в голове). Через короткое время из гипоталамо-гипофизарного экстракта выделили ещё три пептида, которые назвали эндорфинами, т. е. эндогенными морфинами, затем был обнаружен дайнорфин и т. д.
Все опиатные пептиды иногда называют эндорфинами. Они связываются с опиатными рецепторами лучше, чем морфин, и действуют в 20-700 раз сильнее его. Описано пять функциональных типов опиатных рецепторов, вместе с самими пептидами они образуют весьма сложную систему. Присоединение пептида к рецептору приводит к образованию вторичных посредников, относящихся к системе цАМФ.
Самое высокое содержание опиоидных пептидов обнаружено в гипофизе, однако синтезируются они преимущественно в гипоталамусе. Значительное количество бета-эндорфина встречается в лимбической системе мозга, обнаруживается он и в крови. Концентрация энкефалинов особенно высока в задних рогах спинного мозга, где происходит передача сигналов от болевых окончаний: там энкефалины уменьшают выделение вещества Р – медиатора передачи информации о боли.
У экспериментальных животных можно вызвать обезболивание путём микроинъекции бета-эндорфина в желудочек мозга. Другой способ обезболивания состоит в электростимуляции нейронов, расположенных вокруг желудочка: при этом повышается концентрация эндорфинов и энкефалинов в ликворе. К такому же результату, т. е. к обезболиванию, приводило и введение b-эндорфинов, и стимуляция перивентрикулярной (околожелудочковой) области у онкологических больных. Интересно, что уровень опиатных пептидов повышается в ликворе и при обезболивании с помощью акупунктуры, и при эффекте плацебо (когда больной принимает лекарство, не зная, что в нём нет активного действующего начала).
Помимо аналгезирующего, т. е. обезболивающего действия опиоидные пептиды влияют на образование долговременной памяти, процесс научения, регулируют аппетит, половые функции и сексуальное поведение, они являются важным звеном стресс-реакции и процесса адаптации, они обеспечивают связь между нервной, эндокринной и иммунной системами (опиатные рецепторы обнаружены у лимфоцитов и моноцитов крови).
Резюме
В центральной нервной системе для передачи информации между клетками используются как низкомолекулярные, так и пептидные нейротрансмиттеры. Разные популяции нейронов используют различные медиаторы, этот выбор определён генетически и обеспечен определённым набором ферментов, необходимых для синтеза. Для одного и того же медиатора у разных клеток есть различные типы постсинаптических рецепторов, с ионотропным или метаботропным управлением. Метаботропное управление осуществляется при участии преобразующих белков и различных систем вторичных посредников. Некоторые нейроны выделяют одновременно с низкомолекулярным ещё и пептидный медиатор. Отличающиеся выделяемым медиатором нейроны в определённом порядке сосредоточены в разных структурах мозга.
Вопросы для самоконтроля
81. Что из перечисленного ниже не является критерием для отнесения вещества к нейромедиаторам?
А. Синтезируется в нейроне; Б. Накапливается в пресинаптическом окончании; В. Оказывает специфическое действие на эффектор; Г. Выделяется в кровь; Д. При искусственном введении наблюдается эффект, аналогичный тому, что бывает при естественном выделении.
А. Препятствует освобождению медиатора из пресинаптического окончания; Б. Действует подобно медиатору; В. Действует иначе, чем медиатор; Г. Блокирует постсинаптические рецепторы; Д. Не связывается с постсинаптическими рецепторами.
83. Что из перечисленного ниже характерно для пептидных нейротрансмиттеров?
А. Образуются при ферментативном окислении аминокислот; Б. Образуются в результате декарбоксилирования аминокислот; В. Могут синтезироваться в пресинаптическом окончании; Г. Доставляются в пресинаптическое окончание медленным аксоплазматическим транспортом; Д. Образуются в клеточном теле нейрона.
84. Что вызывает ток ионов кальция в пресинаптическое окончание во время передачи информации через синапс?
А. Потенциал действия; Б. Потенциал покоя; В. Экзоцитоз; Г. Связь синаптических пузырьков с цитоскелетом; Д. Возникновение постсинаптического потенциала.
85. Что преобразует возбуждение пресинаптического окончания в неэлектрическую активность (выделение нейромедиатора)?
А. Экзоцитоз; Б. Входящий ток ионов кальция; В. Вход ионов натрия при возбуждении окончания; Г. Выход ионов калия во время реполяризации; Д. Повышение активности ферментов, необходимых для синтеза медиатора.
86. Чем обусловлена посттетаническая потенциация?
А. Суммацией квантов медиатора; Б. Повышением скорости диффузии медиатора; В. Повышением концентрации ионов кальция в пресинаптическом окончании; Г. Повышением активности ферментов для синтеза медиатора; Д. Высокой плотностью каналов для кальция в области активных зон.
87. Какое из перечисленных ниже событий приводит к активации G-белков?
А. Превращение ГДФ в ГТФ; Б. Превращение АТФ в цАМФ; В. Активация аденилатциклазы; Г. Активация протеинкиназы; Д. Образование постсинаптического потенциала.
88. Какое из указанных событий должно произойти раньше других при метаботропном управлении?
А. Образование цАМФ; Б. Активация протеинкиназы; В. Активация аденилатциклазы; Г. Активация G-белка; Д. Открытие ионного канала.
89. Какую функцию выполняют ауторецепторы пресинаптической мембраны?
А. Осуществление обратного транспорта нейротрансмиттеров; Б. Регуляция количества медиатора в синаптической щели; В. Включение механизмов расщепления медиатора; Г. Ионотропное управление каналами пресинаптической мембраны; Д. Связывание медиатора, выделяющегося из постсинаптического нейрона.
90. Какой из указанных механизмов не используется для удаления медиаторов из синаптической щели?
А. Ферментативное расщепление; Б. Захват молекул медиатора клетками глии; В. Захват молекул медиатора постсинаптическим нейроном; Г. Транспорт молекул медиатора в окончание пресинаптического нейрона; Д. диффузия.
91. При прогрессирующем слабоумии (болезни Альцгеймера) нарушен синтез одного из нейромедиаторов. Это:
А. Ацетилхолин; Б. Глутамат; В. Дофамин; Г. Норадреналин; Д. ГАМК.
92. Какой медиатор выделяют нейроны голубого пятна?
А. Дофамин; Б. Глицин; В. Глутамат; Г. Норадреналин; Д. Адреналин.
93. Какой медиатор синтезируется в нейронах чёрной субстанции среднего мозга?
А. Дофамин; Б. Норадреналин; В. Ацетилхолин; Г. b-Эндорфин; Д. Глутамат.
94. В какой из перечисленных ниже структур мозга обнаружена самая высокая концентрация дофамина?
А. Ретикулярная формация; Б. Затылочная кора; В. Лобная кора; Г. Мозжечок; Д. Таламус.
95. Какой медиатор выделяют нейроны ядер шва?
А. Дофамин; Б. Норадреналин; В. Серотонин; Г. Гистамин; Д. Глицин.
96. Какой медиатор действует на НМДА-рецепторы?
А. Ацетилхолин; Б. Глутамат; В. Глицин; Г. Энкефалин; Д. Адреналин.
97. Для ускорения восстановительных процессов и улучшения памяти после повреждений мозга используют производные одного из нейротрансмиттеров. Укажите его.
А. ГАМК; Б. Глицин; В. Ацетилхолин; Г. Глутамат; Д. Дофамин.
98. Какое из перечисленных ниже веществ не является пептидным нейротрансмиттером?
А. Эндорфин; Б. Глицин; В. Вещество Р; Г. Соматостатин; Д. Энкефалин.
99. Какой медиатор синтезируется некоторыми нейронами головного мозга и оказывает влияние на передачу информации о болевых стимулах в спинном мозгу?
А. Эндорфин; Б. Энкефалин; В. Вещество Р. Г. Окситоцин; Д. Вазопрессин.
100. В какой области мозга в качестве медиаторов особенно часто используются пептидные нейротрансмиттеры?
А. Мозжечок; Б. Ретикулярная формация; В. Гипоталамус и гипофиз; Г. Лобная кора; Д. Подкорковые ядра.
В дополнение к неврологическим повреждениям, глутамат и другие эксайтотоксины вносят свой "вклад" в развитие других симптомов. Глутамат побуждает организм вырабатывать опиоиды, чтобы защитить мозг от повреждений, способствуя состоянию "отключения", которое испытывают некоторые дети. Повышенные уровни глутамата могут истощать глутатион, основной антиоксидант, который способствует здоровой детоксикации и предотвращает воспаление. С понижением глутатиона будет повышаться склонность к повышенной проницаемости кишечника (или синдром раздраженного кишечника). Так как глутатион помогает защитить нейроны от повреждений, его истощение также приводит к гибели нервных клеток. Избыток глутамата может
также вызывать бессонницу, ночное недержание мочи, проблемы с фокусированием зрения и установлением зрительного контакта.
Поддержка для уменьшения стимов
Крапива
Инозитол гексафосфат (IP6)
РНК для баланса цитокинов при воспаленном проводящем пути
РНК при стрессе
Усиленная поддержка РНК для суставов при воспаленном проводящем пути
Снижение уровня GABA на этих нейромедиаторных “качелях” может вызвать целый ряд симптомов. В частности, GABA является ключевым фактором речи (Вот почему GABA часто используется, чтобы помочь восстановить речь у перенесших внезапный инсульт). В результате этого, возвращение речи часто является результатом балансировки равновесия глутамата / GABA. Как это работает?
GABA используется мозгом для поддержки сенсорной интеграции, помогает нам настроиться на звуки, которые мы слышим. При адекватных уровнях GABA мы в состоянии ослаблять фоновые звуки, чтобы легче различить начало определенного звука или слова, так мы и распознаем слова и включаемся в речевую деятельность. С пониженным уровнем GABA звуки сказанных слов воспринимаются как длинное непрерывное предложение, понимание которого затруднено. Я всегда себе представляю, что слышат эти дети, пока они не получают достаточного количества GABA. На самом деле очень часто бывает, что когда они впервые восстанавливают речь, их первые сообщения звучат как длинные, непрерывные предложения. Вот почему дети будут лучше понимать, когда родители говорят медленно, с паузами между словами.
Снижение уровня GABA также усиливает беспокойство, которое, как правило, испытывают многие из детей, их родители, и даже практики, работающих с ними. Работа с аутизмом создает огромный стресс.
Низкие уровни GABA могут усиливать агрессивное поведение, а также снижать социальное поведение. Низкий уровень GABA приводит к снижению зрительного контакта и создает трудности фокусировки зрения. У некоторых детей из-за низкого уровня GABA оба глаза сосредоточены внутрь к носу, а другие дети могут испытывать горизонтальные или вертикальные колебания глаз. Низкие уровни GABA приводят к снижению функции кишечника. Это может показаться нелогичным, так как успокаивающий нейромедиатор помогает стимулировать кишечную деятельность, но GABA действительно помогает кишечнику сокращаться. Кроме того, выработка GABA может снижать синхронизацию тональных релаксаций нижнего отдела пищевода, снижая гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭРБ). GABA является существенным фактором для надлежащей моторики кишечника.
Вот почему наряду с контролем глутамата и для помощи в создании баланса, многие находят полезным добавки непосредственно с GABA, а также других природных веществ таких, как корень валерианы, что косвенно помогает поддерживать уровень GABA.
В поиске рекомендаций по полезным добавкам для балансировки GABA / глутамата пожалуйста, обратите внимание, что в некоторых случаях, как я заметила, добавки можно более тонко настроить только если у вас есть результаты анализов. Если вы их еще не имеете, пожалуйста, используйте добавки, рекомендуемые для всех.
Поддержка здорового баланса глутамат / GABA
Аминокислоты с разветвленной цепью (использовать только продукты, которые содержат лейцин / илейцин /валин, но немедленно прекращать прием, если моча пахнет кленовым сиропом)
Пикногенол
Экстракт косточек винограда
Поддержка РНК при воспалении проводящих путей, успокаивающая нервы
Литий оротат (в зависимости от уровня (микро)элементов в анализе мочи)
Сублингвальная GABA / глицин
Трегалоза
Корень валерианы
Кроме того, после получения результатов анализов вы можете повторно обратиться к следующим дополнительным базисным добавкам при балансировании GABA и глутамата с учетом знаний о ваших мутациях.
Крем с прогестероном (лучше всего в случаях с ACE + / MAOA +)
Сублингвальный метилкобаламин (B12) - используйте только после нутригеномного тестирования, если рекомендуется
Сублингвальный цианокобаламин - полезен для всех, если это не противопоказано по результатам анализов
Сублингвальный гидроксикобаламин - полезен для всех, если это не противопоказано по результатам анализов
Оральный спрей Окси B12 - полезен для всех, если это не противопоказано по результатам анализов
Липосомальный B12
Таурин (в зависимости от уровня AA в результатах анализов мочи, но не в случаях с CBS + или SUOX + -)
Тианин (лучше в случаях с COMT V158M -)
Поддержка моноцитов РНК в качестве дополнительных добавок, если есть приступы
В основе работы мозга лежит взаимодействие нервных клеток, а они разговаривают друг с другом с помощью веществ, которые называются медиаторами. Медиаторов довольно много, например ацетилхолин, норадреналин. Один из важнейших медиаторов, а может быть, и самый главный называется глутаминовая кислота, или глутамат. Если посмотреть на строение нашего мозга и на то, какие вещества используют разные нервные клетки, то глутамат выделяют где-то 40% нейронов, то есть это очень большая доля нервных клеток. С помощью выделения глутамата в нашем мозге, головном и спинном, передаются основные информационные потоки: все, что связано с сенсорикой (зрение и слух), память, движение, пока оно не дошло до мышц, - все это передается с помощью выделения глутаминовой кислоты. Поэтому, конечно, данный медиатор заслуживает особого внимания и очень активно изучается.
По своей химической структуре глутамат - это довольно простая молекула. Он является аминокислотой, причем пищевой аминокислотой, то есть сходные молекулы мы получаем просто в составе тех белков, которые едим. Но надо сказать, что пищевой глутамат (из молока, хлеба или мяса) в мозг практически не проходит. Нервные клетки синтезируют это вещество прямо в окончаниях аксонов, прямо в тех структурах, которые входят в состав синапсов, «по месту» и дальше выделяют для того, чтобы передавать информацию.
Сделать глутамат очень просто. Исходным материалом служит α-кетоглутаровая кислота. Это очень распространенная молекула, она получается по ходу окисления глюкозы, во всех клетках, во всех митохондриях ее много. И дальше на эту α-кетоглутаровую кислоту достаточно пересадить любую аминогруппу, взятую от любой аминокислоты, и вот уже получается глутамат, глутаминовая кислота. Глутаминовая кислота может еще синтезироваться из глутамина. Это тоже пищевая аминокислота, глутамат и глутамин очень легко превращаются друг в друга. Например, когда глутамат выполнил свою функцию в синапсе и передал сигнал, дальше он разрушается с образованием глутамина.
Глутамат - это возбуждающий медиатор, то есть он всегда в нашей нервной системе, в синапсах, вызывает нервное возбуждение и дальнейшую передачу сигнала. Этим глутамат отличается, например, от ацетилхолина или норадреналина, потому что ацетилхолин и норадреналин в одних синапсах могут вызывать возбуждение, в других - торможение, у них более сложный алгоритм работы. А глутамат в этом смысле более прост и понятен, хотя такой уж совсем простоты вы не найдете, поскольку к глутамату существует порядка 10 типов рецепторов, то есть чувствительных белков, на которые действует эта молекула, и разные рецепторы с разной скоростью и с разными параметрами проводят глутаматный сигнал.
Эволюция растений нашла целый ряд токсинов, действующих на глутаматные рецепторы. Для чего это растениям, в общем, достаточно понятно. Растения, как правило, против того, чтобы их ели животные, соответственно, эволюция придумывает некие защитные токсические конструкции, которые останавливают травоядных. Наиболее сильные растительные токсины связаны с водорослями, и именно токсины водорослей способны очень мощно влиять на глутаматные рецепторы мозга и вызывать тотальное возбуждение и судороги. Получается, что суперактивация глутаматных синапсов - это очень мощное возбуждение мозга, судорожное состояние. Наверное, самая известная молекула в этом ряду называется домоевая кислота, она синтезируется одноклеточными водорослями - есть такие водоросли, они живут в западной части Тихого океана, на побережье, например, Канады, Калифорнии, Мексики. Отравление токсином этих водорослей весьма и весьма опасно. А это отравление иногда случается, потому что одноклеточными водорослями питается зоопланктон, всякие мелкие рачки или, например, двустворчатые моллюски, когда фильтруют воду, втягивают в себя эти водорослевые клетки, а дальше в какой-нибудь мидии или устрице оказывается слишком высокая концентрация домоевой кислоты, и можно серьезно отравиться.
Зарегистрированы даже смертельные случаи среди людей. Они, правда, единичные, но тем не менее это говорит о мощи данного токсина. И весьма характерным является отравление домоевой кислотой в случае птиц. Если какие-то морские птицы, которые едят опять же мелкую рыбешку, питающуюся зоопланктоном, слишком много получают домоевой кислоты, то возникает характерный психоз: какие-нибудь чайки или пеликаны перестают бояться крупных объектов и, наоборот, на них нападают, то есть становятся агрессивными. Была целая эпидемия таких отравлений где-то в начале 1960-х годов, и сообщения газет об этой эпидемии «птичьих психозов» вдохновили Дафну Дюморье на то, чтобы она написала роман «Птицы», а потом Альфред Хичкок снял классический триллер «Птицы», где вы видите тысячи очень агрессивных чаек, которые мучают главных героев фильма. Естественно, в реальности таких глобальных отравлений не было, но тем не менее домоевая кислота вызывает очень характерные эффекты, и она и подобные ей молекулы, конечно, очень опасны для работы мозга.
Мы едим глутаминовую кислоту и похожий на нее глутамат в большом количестве просто с пищевыми белками. Наши белки, которые входят в состав различных пищевых продуктов, содержат 20 аминокислот. Глутамат и глутаминовая кислота находятся в составе этой двадцатки. Более того, они наиболее распространенные аминокислоты, если тотально посмотреть на строение белков. В итоге за день с обычной пищей мы съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутамина. В свое время с очень большим трудом поверили, что глутамат выполняет функции медиатора в мозге, потому что получается, что вещество, которое мы буквально в лошадиных дозах потребляем, в мозге выполняет такие тонкие функции. Была такая логическая нестыковка. Но потом поняли, что, собственно, пищевой глутамат в мозг практически не проходит. За это нужно благодарить структуру, которая называется гемато-энцефалический барьер, то есть специальные клетки окружают все капилляры, все мелкие сосуды, которые пронизывают мозг, и довольно жестко контролируют движение химических веществ из крови в нервную систему. Если бы не это, то какая-нибудь съеденная котлета или булочка вызывала бы у нас судороги, а это, естественно, никому не нужно. Поэтому пищевой глутамат почти не проходит в мозг и, действительно, синтезируется для того, чтобы выполнять медиаторные функции прямо в синапсах. Тем не менее если много глутамата одномоментно съесть, то небольшое количество все-таки проникает в мозг. Тогда может возникнуть небольшое возбуждение, эффект которого сравним с чашкой крепкого кофе. Такое действие высоких доз пищевого глутамата известно, и оно возникает довольно часто, если человек использует глутамат в больших количествах как пищевую добавку.
Дело в том, что наша вкусовая система очень чувствительна к глутамату. Опять же это связано с тем, что глутамата много в белках. Получается, что эволюция вкусовой системы, настраиваясь на химический анализ пищи, именно глутамат выделила как признак белковой еды, то есть мы должны есть белок, потому что белок - это главный строительный материал нашего тела. Точно так же глюкозу наша вкусовая система научилась очень хорошо детектировать, потому что глюкоза и подобные ей моносахариды - это главный источник энергии, а белок - главный строительный материал. Поэтому вкусовая система настроилась на идентификацию глутамата именно как сигнала о белковой пище, и наряду с кислым, сладким, соленым, горьким вкусами у нас есть на языке чувствительные клетки, которые реагируют именно на глутамат. И глутамат - это всем известная еще и так называемая вкусовая добавка. Называть его усилителем вкуса не совсем правильно, потому что у глутамата свой собственный вкус, который по значимости так же велик, как горькое, кислое, сладкое и соленое.
Надо сказать, что о существовании глутаматного вкуса известно уже более ста лет. Японские физиологи открыли этот эффект благодаря тому, что в японской и китайской кухне глутамат (в виде соевого соуса или соуса, который делается из морской капусты) используется очень давно. Соответственно, возник вопрос: почему они такие вкусные и почему вкус этот так отличается от стандартных вкусов? Дальше были открыты глутаматные рецепторы, а потом глутамат уже стали использовать практически в чистом виде (Е620, Е621 - глутамат натрия), для того чтобы добавлять в самую разную еду. Порой бывает так, что глутамат начинают обвинять во всех смертных грехах, называют «очередной белой смертью»: соль, сахар и глутамат - белая смерть. Это, конечно, сильно преувеличено, потому что еще раз повторю: в течение дня мы с обычной едой съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутаминовой кислоты. Поэтому если вы немного добавите глутамата в пищу для появления этого мясного вкуса, в этом нет ничего страшного, хотя, конечно, избыток неполезен.
К глутамату, действительно, много рецепторов (около 10 типов рецепторов), которые с разной скоростью проводят глутаматные сигналы. И эти рецепторы изучаются прежде всего с точки зрения анализа механизмов памяти. Когда в нашем мозге и в коре больших полушарий возникает память, это реально означает, что между нервными клетками, передающими какой-то информационный поток, начинают активнее работать синапсы. Основной механизм активации работы синапсов - это увеличение эффективности глутаматных рецепторов. Анализируя разные глутаматные рецепторы, мы видим, что разные рецепторы по-разному меняют свою эффективность. Наверное, наиболее изученные - так называемые NMDA-рецепторы. Это аббревиатура, она расшифровывается как N-метил-D-аспартат. Этот рецептор реагирует на глутамат и NMDA. Для NMDA-рецептора характерно то, что он способен блокироваться ионом магния, и если к рецептору присоединен ион магния, то этот рецептор не функционирует. То есть вы получаете синапс, в котором есть рецепторы, но эти рецепторы выключены. Если по нейросети прошел какой-то сильный, значимый сигнал, то ионы магния (их еще называют магниевыми пробками) отрываются от NMDA-рецептора, и синапс начинает буквально мгновенно работать в разы эффективнее. На уровне передачи информации это как раз и означает запись некого следа памяти. В нашем мозге есть структура, которая называется гиппокамп, там как раз очень много таких синапсов с NMDA-рецепторами, и гиппокамп является, пожалуй, наиболее исследуемой с точки зрения механизмов памяти структурой.
Но NMDA-рецепторы, появление и уход магниевой пробки - это механизм кратковременной памяти, потому что пробка может уйти, а потом вернуться - тогда мы что-то забудем. Если формируется долговременная память, там все гораздо сложнее, и там работают другие типы глутаматных рецепторов, которые способны с мембраны нервной клетки передавать сигнал прямо на ядерную ДНК. И получив этот сигнал, ядерная ДНК запускает синтез дополнительных рецепторов в глутаминовой кислоте, и эти рецепторы встраиваются в синаптические мембраны, и синапс начинает работать эффективнее. Но это происходит уже не мгновенно, как в случае выбивания магниевой пробки, а требует нескольких часов, требует повторов. Но зато уж если это случилось, то всерьез и надолго, и это основа нашей долговременной памяти.
Конечно, фармакологи используют глутаматные рецепторы, для того чтобы влиять на различные функции мозга, в основном для понижения возбуждения нервной системы. Очень известен препарат, который называется кетамин. Он работает как вещество для наркоза. Кетамин, кроме того, известен как молекула с наркотическим действием, потому что при выходе из наркоза довольно часто возникают галлюцинации, поэтому кетамин относят еще и к препаратам галлюциногенного, психоделического действия, с ним очень непросто. Но в фармакологии такое часто бывает: вещество, являющееся необходимейшим лекарственным препаратом, обладает какими-то побочными эффектами, которые в итоге приводят к тому, что нужно распространение и использование этого вещества очень жестко контролировать.
Еще одна молекула очень известна в связи с глутаматом - это мемантин, вещество, способное довольно мягко блокировать NMDA-рецепторы и в итоге понижать активность коры больших полушарий в самых разных зонах. Мемантин используется в довольно широком круге ситуаций. Его аптечное название - «Акатинол». Он используется для того, чтобы понижать тотальный уровень возбуждения, чтобы ослаблять вероятность эпилептических припадков, и, пожалуй, самое активное использование мемантина - это ситуации нейродегенерации и болезнь Альцгеймера.